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Recherche animale

02 - 03 - 2021

La nécessité des essais sur animaux pour les vaccins anti-COVID-19 

La vaccination a été très tôt identifiée comme un des éléments clés de la lutte contre la COVID-19. Les campagnes de vaccination ont été lancées début 2021 et à ce jour plus de 170 millions de doses ont été injectées dans le monde.

 

L’Agence Européenne des Médicaments (EMA) nous explique comment ces vaccins sont développés et validés de manière optimale pour pouvoir être administrés dans les campagnes de vaccination dès que possible.  La validation de vaccins efficaces et sans effet secondaire majeur nécessite la réalisation de nombreux essais précliniques (sur ordinateurs, cellules et tissus, ou avec des animaux) et cliniques. Ces études réglementaires permettent de rassembler les données démontrant l’efficacité et la sécurité des vaccins pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché délivrée par les autorités sanitaires.

 

Quel est l’apport du recours aux animaux dans les tests d’efficacité et de sécurité des vaccins ? Quelles réponses peuvent apporter les modèles animaux pour améliorer les vaccins ?  Existe-t-il des approches sans animaux pour évaluer les vaccins ?   

 

Aperçu des étapes de développement et d'approbation des vaccins, extrait de EMA

 

 

 

Comment évaluer l’efficacité et la sécurité d’un vaccin avec des animaux ?

 

La pertinence des modèles animaux pour le développement des vaccins est reconnue. Les essais avec des animaux permettent d’évaluer la qualité et l‘intensité de la réponse immunitaire, de sélectionner la meilleure formulation, d’identifier la voie optimale d’administration et le protocole de vaccination le plus efficace, de déterminer les modalités de transmission des virus, et enfin d’évaluer la sécurité et l’innocuité du vaccin. Les recommandations internationales intègrent ces évaluations dans les consignes précliniques de développement des vaccins.

 

Les vaccins anti-COVID-19 sont conçus pour stimuler une réaction immunitaire et la production d’anticorps pour neutraliser la protéine virale de fixation « Spike ». Cette neutralisation empêche la fixation du virus au récepteur ACE2 des cellules et le développement des symptômes de la maladie. Les essais sur animaux doivent évaluer si la réponse immunitaire induite par le vaccin est sans risque, suffisamment protectrice contre l’infection virale et ne va pas induire l’exacerbation de la maladie.

 

Si la réponse immunitaire induite par le vaccin est jugée satisfaisante au vu de premiers résultats sur animaux, il faut ensuite vérifier que cette protection immunitaire évite bien le développement de la maladie. Plus concrètement, l’objectif est de quantifier la diminution des symptômes (température, perte de poids, troubles respiratoires...), des lésions tissulaires (poumons, intestins, système nerveux central…) chez des animaux vaccinés inoculés avec le virus.  L’étude doit aussi évaluer la diminution de la multiplication et de la distribution du virus dans l’organisme, ainsi que son excrétion, et l’impact sur le système immunitaire (production d’anticorps, activation de cellules…).

 

Des primates comme les macaques, sont des animaux très pertinents pour évaluer l’effet protecteur de la vaccination, car leur système immunitaire est similaire à celui de l’Homme. Les modèles macaques de la COVID-19 ont été validés au niveau des symptômes cliniques, des lésions pulmonaires, de la réplication et la diffusion des virus ou encore des réactions immunitaires et histologiques.   Il est donc possible sur ces espèces de vérifier la stimulation effective du système immunitaire et la complexité des différents mécanismes biologiques activés (cellules immunitaires, anticorps, cytokines...).  

 

Pour comprendre un risque éventuel d’amplification de la maladie après vaccination, il est également possible d’évaluer ce risque par des essais sur animaux. Si les modèles animaux permettent d’élucider les mécanismes de la protection immunitaire et vaccinale, ils ne sont pas suffisants. Pour concevoir une stratégie fiable de développement d’un vaccin, il faut également une conception rigoureuse des essais cliniques et une surveillance post-homologation pour s’assurer de la durée de l’immunité, identifier les événements indésirables rares, évaluer l’efficacité sur les nouveaux variants...

 

 

Radiographies de macaques atteints du SRAS-CoV-2 prise grâce à un système mobile de radiographie médicale numérique, extrait de Pen et al

 

 

 

Exemples des vaccins anti COVID-19 utilisés aujourd’hui

  

Les différents vaccins qui sont aujourd’hui administrés dans les campagnes de vaccination contre la COVID-19 ont été testés au préalable sur des espèces animales pertinentes (principalement rongeurs et primates). Selon le suivi réalisé par l’Organisation Mondiale de la Santé, des centaines de ces essais sont actuellement en cours pour évaluer la sécurité et d’efficacité de nouveaux candidats vaccins.

 

Dans cette course contre la montre pour obtenir des vaccins face à l’expansion de la pandémie, un nouveau type de vaccin a vu le jour : le vaccin à ARN messager.  Des premières données précliniques démontrant l’activation du système immunitaire sur des rongeurs ont permis de valider le principe de cette vaccination innovante. Le développement de ces vaccins, qui présentent des avantages et des inconvénients, est passé par le crible des essais sur animaux.  

 

Prenons l’exemple du vaccin à ARNm de Pfizer/BioNtech. Les différents essais réalisés avec des animaux ont mis en évidence son efficacité sous différentes approches complémentaires. Tout d’abord les tests chez la souris ont permis d’évaluer différentes doses de vaccin et de vérifier s’il déclenchait bien une activation du système immunitaire : les souris ont bien développé une production d’anticorps neutralisants mais également l’activation de cellules immunitaires spécifiques, programmées pour détruire le virus (appelées cellules T).

 

Mais les souris infectées expérimentalement ne développent généralement pas la maladie ; difficile dans ce cas de démontrer l’efficacité de la protection induite par le vaccin en cas de contamination.  Ces tests complémentaires sur un nombre limité de macaques ont permis de démontrer la production d’anticorps neutralisants suite à l’injection du vaccin, ainsi que l’effet protecteur de ces anticorps vis-à-vis de la maladie. Après une vaccination et infection expérimentale de macaques au SARS-CoV2, l’immunisation effective a permis de prévenir l’apparition de la maladie pulmonaire et d’éliminer le virus de l’organisme car aucune trace détectable du virus n’a été retrouvée chez ces animaux au cours des analyses tissulaires post mortem.

 

Cette démarche scientifique, également valable pour d’autres vaccins, a contribué au développement de vaccins efficaces et sans risque en un temps record. Qu’ils soient à ARN comme le vaccin de Moderna, ou construit à partir d’adénovirus comme celui d’AstraZeneca, leur efficacité a été bien initialement démontrée par les essais précliniques sur animaux avant d’évaluer leur efficacité sur des volontaires.   

 

 

L’amélioration continue des vaccins et des campagnes de vaccination

 

Les vaccins sur le marché ont chacun leurs spécificités (dose, conditions de conservation, protection des classes d’âges…) et des améliorations sont encore possibles. Il est également parfois nécessaire de repenser les stratégies vaccinales pour s’adapter à un contexte épidémiologique et gagner en efficacité pour protéger plus de personnes. Des questions de protocoles vaccinaux peuvent se poser et à nouveau les modèles animaux apportent de preuves scientifiques pour comprendre comment optimiser les stratégies vaccinales.

 

Par exemple, comment adapter les stratégies vaccinales pour les personnes âgées ? Si nous reprenons l’exemple du vaccin à adénovirus de AstraZeneca, une étude chez des rongeurs a permis de démontrer l’activation cellulaire et humorale effective chez des souris âgées, avec 2 injections. Ces données suggèrent que pour ce vaccin, la stratégie « primo-injection rappel » constitue une approche rationnelle à confirmer pour renforcer l'immunogénicité chez les personnes âgées.

 

Lorsqu’il s’agit de vérifier l’innocuité et l’efficacité d’un vaccin chez l’enfant, les modèles validés sur des macaques peuvent apporter des données scientifiques pour prétendre à des extensions d’autorisation de mise sur le marché. Aux USA, le centre National de Primatologie de Californie a annoncé des résultats prometteurs pour la vaccination chez des systèmes immunitaires non matures par des études sur des macaques juvéniles.

 

Les modalités de facilitation de la vaccination sont aussi des enjeux majeurs de santé publique ; la recherche biomédicale développe en ce sens des formulations de vaccins optimisés. Si l’injection intramusculaire est à ce jour le mode d’administration privilégié des vaccins, d’autres approches sont testées afin de faciliter les campagnes de vaccination. Par exemple, une équipe a validé le concept de vaccination par voie pulmonaire chez la souris et le macaque. D’autres industriels ont annoncé des résultats très intéressants concernant le développement de vaccins administrés par voie orale.

 

Figure illustrant les reconstructions tissulaires de poumons in vitro , extrait de Das et al

 

 

 

Quelles méthodes sans animaux pour le développement de vaccins efficaces ?

 

Comme dans tout développement de médicaments, lors d’essais précliniques, les tests sur animaux et les approches alternatives coexistent pour rassembler le faisceau de preuves scientifiques nécessaires pour évaluer leur efficacité et leur sécurité.

 

L’utilisation d’approches sans animaux pour la recherche sur la COVID-19 reste à ce jour privilégiée pour étudier certains mécanismes biologiques qui sous-tendent le développement de la maladie ou identifier des cibles thérapeutiques. Des dispositifs sophistiqués à base de cultures tissulaires de poumons humains, appelés « organoïdes », ont été validés pour étudier certains mécanismes cellulaires et immunitaires impliqués dans le développement de la maladie, et tester éventuellement de nouveaux traitements potentiels.   

 

Pour le développement des vaccins, les approches non-animales sont utilisées pour les phases d’identification des cibles thérapeutiques ou pour évaluer l’efficacité vis-à-vis des nouveaux variants. Par exemple, des analyses assistées par ordinateurs (in silico) ont permis de mieux comprendre les interactions moléculaires entre le virus SARS-Cov2 et les défenses immunitaires par la reconstruction 3D ou  d’identifier les meilleures cibles pour la fabrication de vaccins efficaces.

 

Après les tests précliniques, les tests cliniques sont des étapes essentielles et nécessaires à la validation réglementaire. Ces différents essais chez les patients permettent de vérifier l’activation effective du système immunitaire et les dosages de vaccins chez l’homme dans différents contextes épidémiologiques (âges, antécédents, pathologies associées…). Plusieurs essais réglementaires sont nécessaires pour recueillir suffisamment d’information sur l’efficacité thérapeutique d’une construction vaccinale.

 

Dans les phases initiales de développement, des tests sur animaux ont démontré l’efficacité d’un vaccin sur plusieurs souches de virus. Aujourd’hui, il est maintenant possible d’étudier les données cliniques obtenues chez des patients convalescents après une infection au SARS-CoV-2 ou vaccinés.  Des réponses sur la durabilité de l’efficacité de l’immunité acquise (naturellement ou par vaccination) et sur l’effet « rappel » de la vaccination vis-à-vis des nouveaux variants émergents peut s’effectuer par reconstruction moléculaire ou par des analyses sur échantillons de plasmas de patients. Par exemple, l’efficacité du vaccin Pfizer/BioNtech contre les variants dit anglais et sud-africain a ainsi pu être démontrée in vitro, sans avoir recours à des animaux. 

 

 

Le développement des vaccins est devenu de plus en plus complexe en raison des maladies chroniques, des mutations de virus émergents, de l'extension des vaccins chez les nouveau-nés et les personnes âgées et des préoccupations croissantes concernant la sécurité des vaccins.

 

L’efficacité clinique des thérapies vaccinales de demain dépendra aussi de la disponibilité de modèles appropriés et complémentaires (animaux ou alternatifs) pour répondre à chacune des questions qui se posent au cours du développement des vaccins.